IF>40 高分文献速递｜借鉴CNS顶刊小鼠使用策略，解决转化医学难题
在生物医药前沿研究中，实验小鼠始终是连接基础科学与临床转化的核心桥梁。无论是揭示新型减肥药物的神经调控机制，还是解析肠道致病菌的代谢通路，实验小鼠模型都发挥着不可替代的作用。今天，我们将聚焦五篇近期发表于顶级期刊的论文，展示小鼠模型如何推动各自领域的突破性发现。
另辟蹊径：CAR-T细胞疗法的新“抓手”
图1. 治疗策略简介[1]
这项发表于《Cell》杂志的研究，开发了一种名为“铁蛋白聚集细胞衔接器（FACE）”的创新技术平台。该平台巧妙利用白血病细胞与CAR-T细胞表面均高表达CD71（转铁蛋白受体1）的特点，设计出一种能与CD71结合的铁蛋白纳米颗粒。这种衔接器如同“双面胶”，一方面稳定锚定在CAR-T细胞表面，另一方面高效结合肿瘤细胞，从而增强CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，提升CAR-T细胞对低丰度抗原肿瘤细胞的识别与杀伤能力。FACE-CAR-T策略无需重新设计CAR结构，具有普适性和灵活性，为难治性白血病的治疗提供了新方案[1]。
小鼠模型的使用要点：
利用来自AC米兰中文官方网站生物的重度免疫缺陷NCG小鼠，通过注射患者来源的白血病细胞，构建了白血病患者来源异种移植模型（PDX模型），模拟人类白血病细胞的体内生长。
使用CD71人源化小鼠（通过基因编辑将小鼠内源性Cd71基因替换为人类TFRC基因），更准确地模拟FACE衔接器在体内的分布、代谢和潜在毒性。
使用上述模型评估新型CAR-T的治疗效果，数据表明，FACE-CAR-T细胞能够有效清除肿瘤、延长小鼠生存期。
图2. 铁死亡抑制剂药效评估[2]
这项发表于《Cell》杂志的研究揭示了抑制铁死亡（一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞程序性死亡方式）可显著改善肝脏和肺脏移植物的功能。研究发现，器官移植过程中的缺血再灌注损伤会诱发剧烈的脂质过氧化反应，而这是铁死亡的关键环节。通过使用一种名为FXT-001的新型铁死亡抑制剂，能够有效清除脂质自由基、调节铁稳态，进而在猪和人类离体器官灌注模型中保护移植物功能，减轻组织损伤。该研究为临床上改善移植器官质量、扩大供体来源提供了全新的治疗思路[2]。
小鼠模型的使用要点：
采用C57BL/6N小鼠，通过腹腔注射硫酸亚铁（FeSO₄）建立铁过载诱导的多器官功能障碍模型，模拟铁死亡相关的急性损伤。
在该模型上系统评估了FXT-001及其优化类似物（FXT-002和FXT-003）的体内药效。
根据血浆中的损伤标志物（乳酸脱氢酶LDH、肌酸激酶CK、天冬氨酸氨基转移酶AST等）以及小鼠生存率的检测数据，筛选治疗候选分子，为后续大型动物和人体组织研究提供关键临床前数据。
图3. BFT作用机制[3]
这项发表于《Cell》杂志的研究，揭示了一种经典厌氧病原菌——产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）如何通过其毒素Bacteroides fragilis toxin (BFT)重塑宿主结肠上皮细胞的代谢模式。研究发现，BFT诱导结肠上皮细胞从依赖线粒体的氧化磷酸化转向糖酵解，即瓦博格效应。这一转变导致局部乳酸和氧气水平升高，在原本厌氧的肠道环境中创造出一个有氧微生态位。ETBF则利用其独特的代谢能力，通过氧化乳酸和氧气获取能量，从而在这种炎症生态位中获得竞争优势，促进自身定植与致病。该研究挑战了人们对厌氧菌的传统认知，并为结直肠癌等相关肠道疾病的防治提供了新靶点[3]。
小鼠模型的使用要点：
采用C57BL/6J小鼠，经抗生素预处理清除自身肠道菌群后，通过灌胃给予ETBF，成功建立了肠道感染与炎症模型。同时，另取小鼠同样经抗生素处理后分别灌胃给予非产毒脆弱拟杆菌（NTBF）及不表达BFT毒素的ETBF突变株（Δbft突变株）。结果表明，BFT是ETBF致病及有效定植所必需的核心毒力因子。
对ETBF感染小鼠施加多种靶向干预：包括三丁酸甘油酯（促进上皮氧化代谢）、LGK-974（抑制Wnt/β‑catenin介导的增生）、抗IL‑17中和抗体（阻断IL‑17信号）、胆汁酸补充或重吸收抑制剂（maralixibat）等。通过这些干预，反向验证ETBF依赖“胆汁酸耗竭→IL‑17上调→上皮糖酵解增强→乳酸/氧气升高”来获得定植优势。
使用ApcMin小鼠评估ETBF驱动结肠肿瘤发生的能力，并验证靶向氧化代谢或上皮代谢的治疗策略可减轻肿瘤负荷。
拨开大脑的“食欲迷雾”：减肥药如何抑制奖励性进食
图4. 小鼠验证数据
这项发表于《Nature》杂志的研究，利用新开发的GLP-1受体点突变小鼠模型，成功解决了新一代小分子GLP-1受体激动剂（如orforglipron）无法结合啮齿动物受体的难题。由于大多数此类激动剂对啮齿类动物GLP-1受体的亲和力极低（关键原因在于一个氨基酸的差异：人类为色氨酸W33，啮齿类为丝氨酸S33），传统小鼠模型无法用于机制研究。为此，研究团队采用CRISPR-Cas9技术构建了GLP-1受体点突变小鼠模型（Glp1r^S33W），有效克服了物种特异性结合的障碍。该小鼠模型的体内数据表明，这些小分子药物不仅能作用于下丘脑和脑干等调控稳态进食的经典区域，还可特异性激活中央杏仁核中一群表达GLP-1受体的神经元。激活这群神经元会选择性地抑制高脂食物（奖励性进食）的摄入，这一过程通过减少中脑腹侧被盖区向伏隔核的多巴胺释放来实现。该研究首次揭示了GLP-1受体激动剂通过调控奖赏回路影响进食行为的神经机制，为治疗肥胖、暴食症乃至药物成瘾提供了新思路[4]。
小鼠模型的使用要点：
利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了Glp1rS33W点突变小鼠，将小鼠Glp1r基因第33位氨基酸从丝氨酸突变为色氨酸，使小分子药物能够有效结合并激活该受体。
结合Glp1r-Cre转基因小鼠与Cre依赖的病毒示踪、光遗传学、化学遗传学工具，实现了特定脑区（如下丘脑、孤束核、中央杏仁核）中Glp1r神经元的精准操控。
通过光纤记录技术实时监测小鼠自由活动时中央杏仁核神经元钙信号和伏隔核多巴胺动态。
给错误折叠的蛋白“扶正”：RNA伴侣对抗神经退行性疾病
图5. 相关分子机制[5]
这项发表于《Science》杂志的研究聚焦于TDP-43蛋白，该蛋白的异常聚集是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆等多种神经退行性疾病的病理标志。研究人员发现，某些特定的短链RNA分子（如Malat1_start）可作为“分子伴侣”，通过结合TDP-43的RNA识别结构域，引发变构效应，破坏其朊病毒样结构域中的一个保守螺旋区，从而稳定TDP-43并抑制其异常聚集。更重要的是，这种经过优化的短RNA伴侣不仅能够预防聚集，还能逆转已形成的TDP-43淀粉样聚集，恢复其在细胞核中的正常功能，并在ALS患者来源的运动神经元及疾病小鼠模型中展现出神经保护作用[5]。
小鼠模型的使用要点：
急性TDP-43蛋白病变小鼠模型构建：向成年（p180）小鼠的颈椎脊髓双侧注射表达突变了核定位信号的TDP-43（TDP-43ΔNLS）的AAV9毒，导致TDP-43在运动神经元胞浆中异常聚集，模拟疾病关键病理特征，并引起进行性运动神经元丢失。
通过脊髓局部给药方式给予优化的短RNA伴侣Malat1_start后，与对照组相比，小鼠的ChAT⁺运动神经元数量保留，未出现进行性丢失；TDP-43聚集状态显著逆转，聚集体平均体积显著减小，聚集数量也显著下降，TDP-43剪接功能也得到修复。
纵观这些研究，无论是通过基因工程技术构建的人源化小鼠、条件性基因敲除小鼠，还是通过移植患者肿瘤细胞构建的PDX模型，亦或是模拟特定病理过程的急性损伤模型，这些精心设计的小鼠模型都使得科学家能够在一个可控、可观测的活体系统中，深入验证细胞分子层面的疾病机制，评估新药治疗效果，加速有潜力的候选药物向临床应用的转化。
参考文献
1.Cell vol. 189,7 (2026): 1942-1956.e26. doi:10.1016/j.cell.2026.02.005
2.Cell, S0092-8674(26)00459-9. 8 May. 2026, doi:10.1016/j.cell.2026.04.024
3.Cell, S0092-8674(26)00401-0. 30 Apr. 2026, doi:10.1016/j.cell.2026.04.012
4.Nature,10.1038/s41586-026-10444-4.6 May.2026,doi:10.1038/s41586-026-10444-4
5.Science,vol.392,6798(2026):eadv3301.7 May. 2026, doi:10.1126/science.adv3301