IF=42.5，Cell重磅｜从临床现象到药物设计，小鼠模型帮助解决玫瑰痤疮治疗难题
近期中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队联合山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授团队等合作者在《Cell》杂志上发表了一项突破性研究——通过解析OXGR1受体的冷冻电镜结构，成功开发了针对玫瑰痤疮红斑的高选择性激动剂A-1。这项研究不仅揭示了α-酮戊二酸（α-KG）这一关键代谢物如何通过OXGR1-Gq-MYL9信号轴调控血管平滑肌收缩，更展现了代谢物-受体-血管功能之间的调控网络。对于从事药物研发和转化医学研究的科研人员来说，这篇论文提供了一个从临床现象到分子机制，再到药物设计的完整过程参考。而支撑这一系列发现的，正是精心设计的多种小鼠模型实验。
图1. 研究简介
研究团队首先通过临床代谢组学分析玫瑰痤疮患者样本后发现，患者血清中的α-KG水平显著升高，且与红斑严重程度正相关。进一步的功能实验表明，外源性α-KG无论是口服还是外用，都能显著减轻LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型的红斑、血管扩张和炎症反应。机制上，α-KG通过激活血管平滑肌细胞（VSMC）表面的OXGR1受体，启动Gq信号通路，促进MYL9磷酸化，从而诱导血管收缩，逆转玫瑰痤疮中的病理性血管扩张。
图2. 代谢组学分析患者样本
基于OXGR1受体冷冻电镜结构，研究团队进一步设计并筛选出高选择性、高活性的OXGR1小分子激动剂A-1，其活性比α-KG强约60倍，且在动物模型中表现出与临床一线药物布里莫尼定相当的疗效，同时避免了后者常见的反弹和接触性皮炎风险。
本研究首先通过代谢组学手段筛选出候选药物分子α-KG，并构建玫瑰痤疮的诱导疾病小鼠模型，以评估其治疗效果。随后，利用共免疫染色技术定位α-KG的关键受体OXGR1的表达位置，并借助AC米兰中文官方网站生物的Oxgr1-flox小鼠（品系编号T006347）构建条件性敲除模型，以验证该药物的作用机制。研究采用Myh11-CreER系统，在血管平滑肌细胞中，特异性敲除Oxgr1或Gq基因，从而证实了α-KG→OXGR1→Gq信号轴的分子机制。此后，通过冷冻电镜解析关键蛋白OXGR1受体的三维结构，并基于该结构，利用人工智能对百万级化合物库进行虚拟筛选；对筛选出的候选分子进行体外验证，获得OXGR1激动剂A-1。最终，在诱导小鼠模型中评估了A-1的治疗效果。
图3. 药物分子筛选
LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型：通过皮内注射LL37肽，模拟人类玫瑰痤疮的炎症性红斑表型，作为研究治疗药物的平台。
Oxgr1条件性敲除小鼠：仅在VSMC中敲除Oxgr1，并诱导得到玫瑰痤疮模型，结果显示α-KG的治疗效果完全消失，证实了OXGR1在VSMC中的关键作用。
Gq条件性敲除小鼠：同样在VSMC中敲除Gq，并诱导得到玫瑰痤疮模型，α-KG的治疗效果同样消失，验证了下游信号通路的必要性。
A-1与一线治疗药物的效果对比：使用LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型对比A-1及一线治疗药物布里莫尼定的疗效，结果显示A-1表现出更优的安全性和持久性。
条件性敲除小鼠模型的应用，使得研究者能够在体内目的组织细胞精准敲除特定基因，从而明确靶点功能，避免细胞类型混杂带来的假阳性问题。
图4. 相关研究数据
从代谢物的功能验证，到靶点的组织特异性敲除，再到候选药物的体内疗效与安全性评估，小鼠模型贯穿了本研究的每一个关键环节。正是这些基因编辑小鼠、疾病模型小鼠、工具鼠的“默默支撑”，才使得科学家能够从复杂的生物学现象中，抽丝剥茧地找到真正的治疗靶点。
参考文献
1. Cell vol. 189,7 (2026): 1990-2006.e30. doi:10.1016/j.cell.2026.01.036