世界渐冻人日 | ALS前沿研究推进，你的模型跟上了吗？
2026世界渐冻人日临近，ALS领域也在5月提前迎来一波喜讯。FDA在短时间内先后给予两款在研疗法Fast Track（快速通道）：Spinogenix的口服突触再生路线Tazbentetol（SPG302），以及Coya的免疫调节生物制剂组合COYA 302。与此同时，中国原创的异体通用型iPSC衍生细胞疗法XS228在中美两地推进注册临床，也让“能否从延缓→修复”这个问题变得更具体。
三条路径，三种截然不同的科学逻辑，它们共同指向一个更可用的信号：ALS研究正从单一靶点线性叙事，走向多节点干预并行验证的阶段。对实验室而言，这也意味着——无论你做的是神经生物学、免疫学、干细胞还是药理学，ALS的机制拼图正在从"求一个magic bullet"转向"找可操作的调控节点"。
肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称渐冻症，是运动神经元病（MND）谱系中最经典、也最致命的一种。全球发病率约为每年1.59/10万，我国发病率约为每年1.62/10万，现存患者约6-10万人。其核心是：上/下运动神经元进行性丢失→肌肉无力、萎缩→呼吸衰竭；从症状出现到死亡，患者的中位生存期仅为3到5年，疾病负担极为沉重。
ALS病因复杂，约90%为散发型，10%为家族遗传型。病理上，约97%的ALS病例存在TDP-43蛋白在细胞质中的异常聚集。
ALS的靶点探索，本质上是一部从"黑箱"到"基因-机制图谱"的解码史，大致可分为三个阶段：
至此，ALS研究完成了从"对症治疗"→"机制假说驱动"→"精准遗传学驱动"的根本转向。
虽然ALS的致病机制复杂，但近年来研究已明确30+个分子靶点。下表梳理了当前ALS研究中的主要核心靶点及其机制、应用等信息：
结合研究进展，眼下最有希望的ALS疾病修饰方向，其实就落在几条能真正打断病程的"杠杆点"上：纠正TDP‑43相关蛋白错误折叠与RNA剪接失控（几乎所有ALS共有的终末通路）、针对C9orf72等遗传驱动的精准干预、以SOD1突变亚型为代表的基因靶向敲降，以及更通用的细胞稳态策略——帮神经元把自噬‑溶酶体通路和线粒体功能重新拉回正轨。正因为这些通路彼此交叉，也彼此放大，今天的ALS课题才越来越强调按基因型分层+用标准化模型交叉验证，而不能指望一把钥匙开所有锁。
体内模型是研究机制、探索疗法的基石。针对ALS的不同致病机制，AC米兰中文官方网站生物提供了经过全面验证的成熟模型，能够精准再现疾病的关键病理特征与行为学表型：
该模型通过转基因策略，在C57BL/6背景小鼠中同时表达了人源野生型（wt）和携带A315T突变（A315T）的TARDBP基因编码序列。TDP-43蛋白的异常聚集是约97%的ALS病例（包括几乎全部散发型）的核心病理标志。此模型能稳定模拟这一关键病理过程：
病理表型：模型小鼠脑和脊髓中可检测到人源TDP-43蛋白高表达，并在皮层和脊髓运动神经元中形成明显的TDP-43磷酸化包涵体，成功模拟了ALS患者中TDP-43的细胞质错误定位与聚集。 肌肉与运动表型：模型鼠随月龄增长，出现进行性后肢肌肉萎缩、肌纤维变性。在行为学上，表现为抓力显著下降和旋转棒测试中掉落时间缩短，明确体现了运动功能障碍。 应用价值：该模型贴合散发性病理特征研究课题，适用于TDP-43蛋白病机制/聚集清除策略/药物对肌肉萎缩与运动功能读数的敏感性筛选。
T054620疾病进程时间轴
该模型通过转基因共表达人源野生型和G93A突变型SOD1，是研究家族性ALS的经典金标准模型。SOD1基因突变是首个被发现的ALS致病原因，约占家族性ALS的20%，也是药物研发最成熟的遗传靶点之一。
病理与分子表型：模型小鼠高表达人源SOD1蛋白，并呈现错误折叠聚集。病理上可观察到脊髓运动神经元进行性丢失、反应性星形胶质细胞（GFAP+）和小胶质细胞（IBA1+）增生等典型神经炎症与神经退行性特征。转录组分析进一步揭示了与炎症反应、细胞凋亡等相关的通路变化。 疾病进展表型：模型鼠从约5月龄开始出现进行性体重下降、四肢抓力减弱和运动协调能力（旋转棒测试）衰退，完整模拟了ALS的疾病进程。 应用价值：此模型可用于研究下游通路验证和评价SOD1框架内靶向策略（ASO/siRNA/聚集抑制剂/神经保护初筛）的临床前体内药效。
T055223疾病进程时间轴（雄鼠）
6月21日，夏至，北半球白昼最长的一天。1997年，"渐冻人"协会国际联盟选定这一天作为Global MND Awareness Day（世界渐冻人日）——以最长的光，照亮最需要被看见的角落。对每一位从事ALS基础研究与转化工作的科研人而言，这束光，也是来自实验室长夜里的坚持。
ALS不会因为一句口号解冻。但它会因为更精确的基因型、更可靠的表型、更严谨的交叉验证，一寸一寸地松动。
参考资料
1. The Lancet Neurology. 2025, 24(5), 380–381. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(25)00117-6
2. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(1), 704. https://doi.org/10.3390/ijms24010704
3. J Hum Genet. 2023, 68, 131–152. https://doi.org/10.1038/s10038-022-01055-8
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5. https://www.pharmaceutical-technology.com/news/coya-therapeutics-fda-status-coya-302/
6.https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsnsp2025/YPSW202500132/YPSW202500132(ppt).pdf
7.https://mp.weixin.qq.com/s/S80-iX_BgYspVuqKIKAALA