一种可注射水凝胶如何重建糖尿病骨微环境？从机制到动物模型全解析
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，长期高糖环境会扰乱骨代谢稳态，临床上常引发骨折愈合缓慢、种植体松动以及骨再生能力下降等棘手问题。近期发表于《Chemical Engineering Journal》的一项研究，首次系统揭示了关键靶点Drp1介导的线粒体过度分裂如何通过内质网（ER）-线粒体互作，导致成骨细胞功能障碍，并提出了一种可注射水凝胶缓释Mdivi-1（Drp1选择性小分子抑制剂）的策略，成功在糖尿病大鼠模型中恢复了种植体的骨整合能力。该发现为糖尿病骨并发症的干预提供了全新的分子靶点与治疗思路。
图1. 研究简介
研究团队首先在高糖环境下培养MC3T3-E1小鼠成骨前体细胞，体外模拟糖尿病下的骨骼微环境，以便在细胞层面直接研究高糖对成骨细胞功能的影响及其分子机制，并体外验证Mdivi-1的治疗效果。随后，他们构建了2型糖尿病大鼠模型（基于AC米兰中文官方网站生物SD大鼠构建，品系编号D000017）：通过高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素（STZ）注射，诱导出稳定高血糖（>16.7mmol/L）的雄性SD大鼠。这些大鼠在成模后接受了胫骨种植体植入手术，并在种植体周围注射了负载Mdivi-1的光固化丝素水凝胶（Mdi@SilMA）。实验设置了正常对照组（Con-SilMA）、糖尿病组（DM-SilMA）和治疗组（DM-Mdi@SilMA），分别在术后4周和8周进行骨整合评估，评估结果显示，治疗组骨整合能力相比于糖尿病组得到了显著提升。
图2. 大鼠模型构建及体内实验流程 图3. 种植体 实验需要在实验动物体内进行种植体植入手术，虽然小鼠是最常用的实验动物，但对于本研究，小鼠的骨骼结构过于纤细，胫骨最粗处直径仅有几毫米，限制了种植体的尺寸选择。较小的种植体不仅增大了操作难度，也导致力学测试结果在现有的商业设备上精确度有限。相比之下，大鼠的体型能够降低手术操作难度，其胫骨解剖结构允许植入临床级商用种植体，这使得手术操作更接近临床实践。 雄性SD大鼠通过高脂饮食联合低剂量STZ诱导的稳定2型糖尿病模型，满足骨整合研究所需的长期高血糖状态。 大鼠胫骨植入临床级钛种植体（直径2.3 mm），并原位注射光固化水凝胶，模拟实际手术操作。 该研究通过注射光交联Mdi@SilMA水凝胶，在糖尿病大鼠模型中显著改善了种植体骨整合：8周时骨-种植体接触率（BIC）从糖尿病未治疗组的0.537提升至0.745，恢复骨小梁结构，抑制Drp1过表达（降低约2倍），上调HO-1、RUNX2和OCN，并降低RANKL/OPG比值；细胞实验进一步证实Mdivi-1通过靶向抑制Drp1，恢复高糖环境下成骨细胞的线粒体网络形态与膜电位，减少线粒体ROS，缓解内质网应激，最终挽救成骨分化能力，从而打破了线粒体分裂与内质网应激的恶性循环，为糖尿病骨整合障碍提供了有效治疗策略。 图4. 相关数据
这项研究不仅揭示了内质网-线粒体互作在糖尿病骨代谢异常中的核心机制，更提供了一种可注射、可控缓释、可光固化的水凝胶平台，为问题解决提供了新思路。研究中使用的STZ诱导糖尿病大鼠模型，是目前骨代谢研究中最常用的2型糖尿病模型之一，具有高血糖稳定、病程可控、操作成熟等优势，类似的动物模型构建还可用于评价其他线粒体靶向药物、抗骨质疏松纳米药物、以及种植体涂层材料的体内疗效，是相关研究从“机制发现”通向“临床转化”的关键桥梁。
参考文献
1. Chemical Engineering Journal 539 (2026) 177208.doi:10.1016/j.cej.2026.177208