数千万自免患者的新希望：小核酸能否成为下一代治疗主力？

数千万自身免疫病患者长期受限于激素、单抗、免疫抑制剂的治疗短板：长期口服给药、频繁注射治疗，叠加全身免疫抑制引发的感染风险；同时，大量转录因子、胞内炎症靶点，仍是传统药物无法触及的"不可成药"盲区。

随着siRNA、ASO等技术成熟，小核酸疗法凭借超长效给药、精准靶向和平台化开发优势，正在开辟自免疾病全新赛道。当前，肝靶向递送已在肾病相关领域完成概念验证，皮肤局部给药赛道有望率先实现自免适应症商业化突破，而多系统自免病的突破则依赖于递送技术（如抗体-核酸偶联物）的进一步成熟，是其长期增长天花板所在。

前沿战场：肾病领域，小核酸最先落地兑现价值

肾病是全球小核酸肝外靶向商业化成熟度较高的赛道，核心依托"肝脏合成致病蛋白、肾脏继发损伤"Liver-to-kidney黄金治疗逻辑，GalNAc皮下递送完美适配肝源靶点。

1. 已上市3款肾病小核酸，完成临床概念验证

Lumasiran（siRNA）：2020年FDA获批，靶向肝脏HAO1，治疗原发性高草酸尿症1型，全球早期获批的GalNAc修饰肾病siRNA药物。

Nedosiran：2023年获批，靶向草酸终末通路LDHA，治疗原发性高草酸尿症1型，与Lumasiran形成同靶点差异化竞争格局。

Patisiran/Vutrisiran：靶向TTR淀粉样变性，能有效维持肾脏功能稳定，Vutrisiran实现季度一次皮下注射，大幅提升患者依从性。

2. 临床II/III期管线密集冲刺，IgA肾病成最大风口

IONIS-FB-LRx（ASO，Factor B靶点）：IgA肾病核心管线，III期数据2026年读出，有望成为自免领域首款上市小核酸，阻断补体旁路激活，显著降低尿蛋白。

Cemdisiran（siRNA，C5靶点）：抑制补体终末通路MAC膜攻击复合物，在IgA肾病的II期研究可降低约37%的蛋白尿，另外，其在重症肌无力的治疗取得重要突破，III期临床取得阳性结果。

3. AC米兰中文官方网站丰富临床前动物模型，支撑药效快速评价

全套标准化肾病评价模型，覆盖免疫类肾病及遗传性肾病，适配小核酸评价。

IgA肾病：BSA诱导IgA肾病模型、人源化B6-hIGHA1/hCD89自发IgA肾病模型、B6-hBAFF/APRIL自发IgAN肾病模型，可检测尿蛋白、血清IgA、肾脏IgA/C3沉积。

C3肾小球病：人源化B6-hC3 mC3 KO加速模型，雄性小鼠自发肾小球损伤，直观验证抗补体siRNA疗效。

遗传性肾病：ADPKD肾小管特异性Pkd1敲除、Alport综合征Col4a3 KO模型，覆盖遗传性肾病小核酸筛选。

模型案例

Alport综合征Col4a3 KO模型小鼠随着周龄增长，尿蛋白（A）和血肌酐（B）逐渐增高，且小鼠出现肾性贫血（C）。终点检测，病理分析显示，模型小鼠病理评分和纤维化水平升高（D）；RT-PCR分析显示，模型小鼠的炎症和纤维化指标升高（E）。Rampril（雷米普利，ACEI血管紧张素转换酶抑制剂）治疗可降低小鼠尿蛋白和血肌酐（F）。

优势特色战场：皮肤自免疾病，局部递送天然沃土

区别于肾病全身给药，皮肤疾病可采用病灶局部外用/皮损内注射，具备得天独厚的递送优势，大幅降低全身循环暴露、规避全身给药代谢与系统毒性瓶颈，是小核酸药物短期商业化转化效率较高的赛道之一。

1. 核心适应症与管线布局

银屑病（Th17通路）：全球多家企业靶向IL-17A、IL-23R、STAT3开发siRNA/ASO，多款候选分子进入临床I/II期；双靶点siRNA STP705（TGF-β1+COX-2）核心布局皮肤肿瘤、瘢痕纤维化领域，可同步抑制局部炎症与胶原沉积；IMQ诱导、hIL23人源化双小鼠模型可快速定量评价皮损厚度、PASI评分、真皮炎症细胞浸润程度。

模型推荐

特应性皮炎AD（Th2通路）：IL-4Rα、NLRP3靶向siRNA局部透皮制剂在临床前模型中展现出疗效。在皮炎模型中，可下调血清IgE、改善皮肤瘙痒与苔藓化皮损。

硬皮病/皮肤纤维化：CTGF、HSP47、STAT3靶向核酸药物可阻断成纤维细胞过度胶原沉积；BLM博来霉素诱导硬皮病小鼠模型为行业标准工具，可量化真皮增厚程度、α-SMA纤维化标志物表达水平。

拓展适应症：此外，针对白癜风、斑秃、大疱性表皮松解症，AC米兰中文官方网站生物均已搭建标准化动物药效评价模型，支撑管线延伸。

2. 皮肤递送技术突破，打开商业化窗口

传统GalNAc/LNP全身递送系统主要富集肝脏，皮肤专属局部递送体系已完成技术验证并快速产业化：微针阵列、阳离子脂质凝胶、多肽SEP渗透增强剂三大平台，可实现siRNA/ASO在皮肤病灶高度富集，全身微量吸收、整体安全性显著优于全身给药。Sirnaomics核心双靶点siRNA STP705已推进至皮肤肿瘤临床IIb期，验证了局部病灶注射核酸药物的临床可行性，是产业化的重要方向。

递送技术革新：全系统自免适应症

尽管进展迅猛，小核酸在自免领域仍面临两大核心挑战：

1、肝外递送效率低：皮肤、关节、肠道等病变部位靶向效率不足，未来重点突破多肽偶联、脂质纳米粒（LNP）、脂肪酸偶联、抗体偶联（AOC）等肝外递送技术，全球多家公司如Arrowhead、Avidity、Alnylam等均在推进。

2、免疫原性风险：部分ASO/siRNA诱发炎症因子释放，导致注射反应，通过2'-O-MOE、PS骨架优化等化学修饰持续降低风险。

联合治疗成趋势：小核酸+单抗、小核酸+口服小分子。有望实现"1+1>2"的疗效突破。

在肾病赛道完成商业化验证、皮肤赛道迎来局部给药突破、全身系统性自免靶点与递送技术持续迭代的三重驱动下，小核酸药物正在打破自身免疫病数十年"对症抑制"的治疗局限，从基因表达层面精准阻断炎症通路，为千万慢性自免患者带来长效、安全、便捷的全新治疗选择。